E’ quanto emerge da due studi prospettici effettuati sulla popolazione generale danese.
Secondo una nuova ricerca pubblicata online su JAMA Cardiology, bassi valori plasmatici di transtiretina, nota anche come prealbumina, sono associati a incidenza di insufficienza cardiaca (HF) nella popolazione generale. In due studi prospettici effettuati sulla popolazione generale danese, gli individui con una concentrazione molto bassa di transtiretina plasmatica (al 5° percentile o inferiore) avevano un rischio da 1,4 a 1,6 volte aumentato di incidenza di HF a un follow-up a lungo termine, con gli uomini che mostravano un rischio più elevato rispetto alle donne.
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I dati hanno anche mostrato che le varianti genetiche della transtiretina associate a una ridotta stabilità dei tetrameri erano associate a una minore concentrazione di transtiretina e, quindi, a un rischio più elevato di HF, e che altre varianti genetiche che erano legate a una maggiore stabilità dei tetrameri erano associate ad alti livelli di transtiretina e minor rischio di incidenza di HF.
«La transtiretina è una delle proteine che possono causare amiloidosi, cioè deposizione extracellulare di fibrille amiloidi localmente o in tutto il corpo – ricorda l’autrice senior Anne Tybjærg-Hansen, del Rigshospitalet, Ospedale Universitario di Copenhagen –. Queste fibrille depositate sono citotossiche e alla fine portano all’insufficienza degli organi colpiti. L’amiloidosi da transtiretina con coinvolgimento cardiaco è il fenotipo più comune di amiloidosi da transtiretina ed è sempre più riconosciuta come un importante contributo all’HF e alla mortalità negli individui più anziani».
La transtiretina circola come proteina tetramerica, e i tetrameri possono diventare instabili e amiloidogenici, a causa di mutazioni nel gene della transtiretina o come risultato dell’avanzare dell’età. Le mutazioni genetiche sono una causa dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina, che è una condizione rara. Più comunemente, i tetrameri possono diventare instabili con l’età, causando amiloidosi da transtiretina “wild type”.
«Quindi, l’amiloidosi da transtiretina è probabilmente fortemente sottodiagnosticata e anche diagnosticata erroneamente come altre forme di malattie cardiovascolari (CV) – ha detto Tybjærg-Hansen –. La prevalenza nella popolazione generale è sconosciuta e attualmente non ci sono neppure biomarcatori predittivi sul futuro coinvolgimento cardiaco in individui inizialmente asintomatici».
Per testare la loro ipotesi che la bassa concentrazione di transtiretina plasmatica fosse legata all’HF nella popolazione generale, i ricercatori hanno esaminato i dati del Copenhagen General Population Study (CGPS), che includeva 9.582 individui (53% donne, età mediana 56 anni) e ha avuto un follow-up medio di 13 anni, e il Copenhagen City Heart Study (CCHS), che includeva 7.385 individui (60,3% donne , età mediana 59 anni), con un follow-up mediano di 22 anni.
«La logica di ciò si basa fondamentalmente sul presupposto che la bassa concentrazione di transtiretina plasmatica sia un biomarcatore in vivo dell’instabilità del tetramero della transtiretina, che è un prerequisito per lo sviluppo sia della forma wild type sia della forma ereditaria dell’amiloidosi cardiaca», ha precisato Tybjærg-Hansen.
Nella seconda parte dello studio i ricercatori hanno esaminato se le varianti genetiche nella transtiretina associate all’aumento dell’instabilità del tetramero fossero associate a una concentrazione di transtiretina inferiore e a un rischio maggiore di HF. I dati sono stati raccolti da novembre 2003 a marzo 2017 nel CGPS e da novembre 1991 a giugno 1994 nel CCHS.
Gli individui con una bassa concentrazione di transtiretina plasmatica, al 5° percentile o inferiore, corrispondente a valori inferiori a 19,0 mg/dL, avevano circa una volta e mezza il rischio di sviluppare HF. Nel CGPS, l’hazard ratio (HR) era 1,6 (95% CI, 1,1 – 2,4). Nel CCHS, l’HR era 1,4 (IC 95%, 1,1 – 1,7). Il rischio di HF era più alto negli uomini.
I ricercatori hanno anche trovato un’associazione graduale tra varianti genetiche della transtiretina, livelli di transtiretina e incidenza di HF. Le varianti associate ai livelli più bassi di transtiretina erano associate al più alto rischio di incidenza di HF e la variante stabilizzante T139M era associata ai livelli di transtiretina più elevati e al rischio più basso di incidenza di HF.
Scrivendo in un editoriale di accompagnamento, Sanjiv J. Shah, del Bluhm Cardiovascular Institute presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, osserva che i risultati sono convincenti per due ragioni: “Forniscono nuove informazioni sulla patogenesi dell’HF che potrebbe essere associata alla cardiomiopatia amiloidea da transtiretina (ATTR-CM) nella popolazione generale e aprono la possibilità che basse concentrazioni di transtiretina possano essere utili come test per avvisare i medici della possibilità che un paziente sia a rischio di avere un ATTR-CM palese, il che potrebbe portare a test di conferma e diagnosi precoce».
Shah ha stimato che tra il 3% e il 4% dei pazienti con HF con frazione di eiezione preservata (HFpEF) abbiano ATTR-CM: “Il pensiero attuale è che questa patologia sia sottodiagnosticata e che i medici non ne siano consapevoli, anche se tale consapevolezza è in aumento. Ci sono stati studi che hanno dimostrato che la diagnosi di amiloidosi cardiaca da transtiretina, in particolare wild type, la forma che non è mediata geneticamente, sta aumentando. Il numero di diagnosi sta salendo molto, ma non chiaro se ciò sia dovuto a un maggiore riconoscimento o se stia effettivamente sviluppandosi più comunemente, o a causa dell’invecchiamento della popolazione”.
Anche la causa è sconosciuta. “Sappiamo che gli uomini sono più colpiti, che l’invecchiamento è un grande fattore di rischio, ma a parte questo, non siamo davvero sicuri del perché, in alcune persone, la transtiretina inizi a disorganizzarsi (misfolding) – afferma Shah -. L’altra cosa che non sappiamo è perché in alcune di queste persone le fibrille amiloidi inizino a svilupparsi e depositarsi nel muscolo cardiaco”.
Attualmente lo stabilizzatore di transtiretina tafamidis è l’unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento di ATTR-CM. Il farmaco ha ricevuto un’approvazione accelerata dalla FDA nel maggio 2019 dopo che gli studi di fase 3 hanno dimostrato che riduce la mortalità per tutte le cause e i ricoveri CV e rallenta il declino della qualità della vita rispetto al placebo. Altri farmaci che vengono utilizzati per trattare la polineuropatia come esito dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina (i “silenziatori TTR”), sono in fase di sviluppo per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina.
Redazione Nurese Times
Fonte: PharmaStar
