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Parkinson, scoperta mutazione genetica che protegge dalla malattia

Secondo uno studio della USC Leonard Davis School of Gerontology, una mutazione genetica precedentemente non identificata in una microproteina mitocondriale denominata SHLP2 fornisce una protezione significativa contro la malattia di Parkinson e offre una nuova direzione per l’esplorazione di potenziali trattamenti.

Gli individui con questa mutazione hanno la metà delle probabilità di sviluppare la malattia rispetto a quelli che non ne sono portatori. La forma variante della proteina è relativamente rara e si trova principalmente nelle persone di origine europea. I risultati sono pubblicati il 3 gennaio 2024 sulla rivista Molecular Psychiatry.

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Scoperta per la prima volta da Pinchas Cohen alla USC Leonard Davis School nel 2016, SHLP2 è prodotta all’interno dei mitocondri della cellula. Precedenti ricerche del Cohen Lab hanno stabilito che SHLP2 è associata alla protezione dalle malattie legate all’invecchiamento, tra cui il cancro, e che i livelli della microproteina cambiano nei pazienti con Parkinson. Aumentano quando il corpo tenta di contrastare la patologia, ma spesso non riescono a montare una produzione aggiuntiva man mano che la malattia progredisce.

Quest’ultima scoperta si basa sulla precedente ricerca mitocondriale del team USC e rappresenta un progresso all’intersezione tra scienza della longevità, salute di precisione e scoperta di microproteine.

“Questo studio fa progredire la nostra comprensione del motivo per cui le persone potrebbero avere il Parkinson e come potremmo sviluppare nuove terapie per questa malattia devastante – ha detto Cohen, professore di Gerontologia, Medicina e Scienze biologiche e autore senior dello studio -. Inoltre, poiché la maggior parte della ricerca viene condotta su geni codificanti proteine ben consolidati nel nucleo, va sottolineata l’importanza di esplorare le microproteine derivate dai mitocondri come nuovo approccio alla prevenzione e al trattamento delle malattie dell’invecchiamento”.

Per questo studio il primo autore Su-Jeong Kim, assistente professore aggiunto di Gerontologia alla USC Leonard Davis School, ha condotto una serie di esperimenti che hanno sfruttato la pipeline

di scoperta di microproteine sviluppata in laboratorio, che inizia con un’analisi basata sui big data per identificare le varianti coinvolte nella malattia.

Migliaia di soggetti dello studio umano dell’Health & Retirement Study, del Cardiovascular Health Study e del Framingham Heart Study sono stati sottoposti a screening per la variante SHLP2.

Confrontando le varianti genetiche nel Dna mitocondriale nei pazienti con malattia di Parkinson e nei controlli, i ricercatori hanno trovato una variante altamente protettiva trovata nell’1% degli europei, che ha ridotto il rischio di malattia di Parkinson di due volte, al 50% della media. Successivamente hanno dimostrato che questa variante naturale provoca un cambiamento nella sequenza aminoacidica e nella struttura proteica di SHLP2.

La mutazione – un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) o una modifica a una singola lettera del codice genetico della proteina – è essenzialmente una variante a “guadagno di funzione”, che è associata a una maggiore espressione di SHLP2 e rende anche la microproteina più stabile. Stando ai risultati, la variante SHLP2 ha un’elevata stabilità rispetto al tipo più comune e fornisce una maggiore protezione contro la disfunzione mitocondriale.

Il team di ricerca è stato in grado di utilizzare tecniche di spettrometria di massa mirate per identificare la presenza del minuscolo peptide nei neuroni e ha scoperto che SHLP2 si lega specificamente a un enzima nei mitocondri chiamato complesso mitocondriale 1. Questo enzima è essenziale per la vita e il declino della sua funzione è stato collegato non solo al morbo di Parkinson, ma anche a ictus e infarti.

La maggiore stabilità della variante SHLP2 significa che la microproteina si lega al complesso mitocondriale 1 in modo più stabile, previene il declino dell’attività dell’enzima e quindi riduce la disfunzione mitocondriale. I benefici della forma mutante di SHLP2 sono stati osservati sia in esperimenti in vitro in campioni di tessuto umano che in modelli murini di malattia di Parkinson, secondo lo studio.

“I nostri dati evidenziano gli effetti biologici di una particolare variante genetica e i potenziali meccanismi molecolari attraverso i quali questa mutazione può ridurre il rischio di malattia di Parkinson – ha detto Kim -. Questi risultati possono guidare lo sviluppo di terapie e fornire una tabella di marcia per la comprensione di altre mutazioni trovate nelle microproteine mitocondriali”.

Full text dell’articolo pubblicato su Nature

Redazione Nurse Times

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