Parliamo dell’uso appropriato di farmaci antibiotici per il trattamento di infezioni e tumori (in questo caso ci soffermiamo sul primo trattamento).

Tutti gli organismi viventi sono soggetti a infezioni. Senza eccezione, gli esseri umani sono suscettibili a malattie causate da virus, batteri, protozoi, funghi ed elminti (collettivamente definiti patogeni). L’uso di agenti chemioterapici risale agli studi di Ehrlich e colleghi e allo sviluppo dei farmaci selettivamente tossici contenenti arsenico, come il salvarsan, per il trattamento della sifilide. 1 Lo sviluppo di efficaci agenti antimicrobici negli ultimi 80 anni, e in particolare la “rivoluzione antibiotica”, che ebbe inizio negli anni Quaranta con l’avvento della penicillina, costituisce uno dei progressi terapeutici più importanti nella storia della medicina. L’applicabilità della tossicità selettiva dipende dalla capacità di sfruttare le differenze biochimiche tra gli organismi patogeni e l’organismo ospite.

Il termine chemioterapia viene usato per descrivere l’uso di farmaci “selettivamente tossici” per i microrganismi, che invadono l’organismo, e che invece producono effetti minimi nell’organismo ospite. Denota altresì l’impiego di farmaci per il trattamento dei tumori e, almeno nell’accezione comune, il termine “chemioterapia” è di solito associato all’uso di quei farmaci citotossici antitumorali che provocano effetti indesiderati come perdita di capelli, nausea e vomito.

Un antibiotico per poter esplicare antibatterica deve essere in grado di: entrare nella cellula batterica e raggiungere il sito d’azione, legarsi fisicamente al bersaglio che è coinvolto in un processo essenziale per la vitalità cellulare, inibire il processo in cui il bersaglio svolge un ruolo fondamentale, e non essere modificato all’interno della cellula. Vi sono tre classi generali di reazioni biochimiche che costituiscono potenziali bersagli per la chemioterapia antimicrobica:

• Classe I: reazioni che utilizzano il glucosio e altre fonti di carbonio per produrre ATP e composti semplici del carbonio.
• Classe II: vie metaboliche che utilizzano l’energia e i composti di classe I per creare nuove molecole (per esempio, aminoacidi e nucleotidi).
• Classe III: vie che convertono le piccole molecole in macromolecole come proteine, acidi nucleici e peptidoglicano.

Si deve eseguire una particolare distinzione tra batteriostatico e battericida: il primo è in grado di bloccare la duplicazione batterica; il secondo, invece, è in grado di provocare la morte del microrganismo. La differenza è oltretutto arbitraria in quanto dipende dalla fase di crescita batterica, dalla concentrazione dell’antibiotico, e dalla specie batterica su cui la molecola agisce. Inoltre, vi sono due parametri che permettono un’ulteriore distinzione tra batteriostatico e battericida:

• M.I.C. (minima concentrazione inibente) concentrazione minima dell’antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi (mcg/ml)
• M.B.C (minima concentrazione battericida) concentrazione minima dell’antibiotico in grado di portare a morte le cellule batteriche (mcg/ml)

Battericida: valori di MIC e MBC coincidono

Batteriostatico: valori MIC e MBC sono differenti (MBC > MIC)

Esistono varie tipologie di antibiotici, che andremo ad analizzare in maniere approfondita una per volta.

β-lattamine

Le β-lattamine sono un gruppo d’antibiotici legato alla penicillina (scoperta da A. Fleming nel 1928); sono antibiotici dotati di un’azione battericida tempo-dipendente e di un elevato indice terapeutico. La loro spiccata selettività farmacodinamica sostiene in pratica l’assenza di una tossicità primaria anche per dosi molto elevate. Il loro nome è dato dalla presenza della molecola di un anello tetratomico β-lattimico azetidinonico. La famiglia delle β-lattamine presenta varie sottoclassi:

Le Penicilline, esse hanno diverso spettro d’azione a seconda delle classi che sono state sintetizzate, ma in generale hanno tutte dei problemi con i batteri Gram – (questo deriva dal fatto che i Gram – hanno una membrana cellulare esterna, che il farmaco per poter attraversare deve sfruttare delle porine di membrana; e nello spazio periplasmatico questi batteri hanno un’alta concentrazione di β-lattamasi che non possono allontanarsi dalla cellula per via della seconda parete). Le penicilline G, detta anche benzipenicillina, è la penicillina naturale ed è stata la prima ad essere scoperta e introdotta; le penicilline V è detta invece fenossimetilpenicillina, è meno attiva ancora ma ha un migliore assorbimento. Le penicilline sono indicate per il trattamento delle infezioni da: streptococchi (pneumoniae, pyogens, viridans, moniliformis), neisseria meningitidis, enterococchi, actinomyces, clostridium, spirochete, listeria monocytogenes, erysipelothris rhusiopathiae, pausterella multocida.

Le Cefalosporine sono una tipologia di antibiotico distinguibile (in modo arbitrario) per classi di generazioni, basate sulle caratteristiche generali dell’attività antimicrobica.

• Prima generazione (cefazolina, cefalexina monoidrato, cefradina), hanno una buona attività su Gram +, modesta sui Gram – e su microrganismi anaerobi del cavo orale. Sono ottimi farmaci nelle infezioni cutanee e dei tessuti molli.
• Seconda generazione (cefuroxima, cefprozil, cefmetazolo, loracarbef), hanno una buona attività sui Gram -, anche se inferiore a quelli dei farmaci di III generazione. Sono attivi principalmente su h. influenzae, morexella catarrhalis, otiti, sinusiti, infezioni delle vie respiratorie, e infezioni in corso di peritoniti e diverticoliti.
• Terza generazione (cefotaxima, ceftriaxone, cefdinir, proxetil, cefoperazone), Sono meno attivi dei farmaci di prima generazione, ma molto più attivi sulle Enterobacteriaceae. Sono efficaci su un’ampia gamma d’infezioni gravi provocate da microrganismi resistenti alla maggior parte degli antibiotici; si distribuiscono bene nei liquidi corporei e nei tessuti raggiungendo nel liquor livelli sufficienti ad inibire la maggior parte dei patogeni.
• Quarta generazione (cefepima), ha un’azione paragonabile ai derivati di terza generazione ma più resistenti ad alcune β-lattamasi.

I Carbapenemici, sono una famiglia dei β-lattamici che presentano una buona penetrazione nei tessuti. Attraversa la barriera emato-encefalica (soprattutto a meningi infiammate), ma non è approvato nel trattamento delle meningiti. I vari farmaci di questa sottoclasse agiscono inibendo la sintesi della parete batterica. La potenza in vitro dei carbapenemici si osserva nei confronti dei microorganismi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso o che mostrano resistenze multiple ad altri antibiotici; su questi patogeni i carbapenemici dimostrano attività antibatterica. La selezione spontanea di microorganismi resistenti ai carbapenemici appare inoltre un evento molto raro. Sono dotati di una veloce capacità di ingresso nei batteri ed una immediata ed alta affinità con il bersaglio.

Macrolidi

Sono un gruppo d’antibiotici che inibiscono la sintesi proteica microbica tramite il legame alla proteina 23S presente sulla subunità 50S del ribosoma batterico, ne consegue effetto batteriostatico o battericida in base alla sensibilità del germe colpito. L’attività antibiotica è potenziata a pH alcalino. Le principali indicazioni cliniche dei composti appartenenti a questa classe comprendono: infezioni delle alte e basse vie respiratorie, come tonsilliti, faringiti, bronchiti, polmoniti sostenute da germi sensibili; trattamento della legionellosi, della toxoplasmosi, della difterite e della scarlattina; infezioni da micobatteri atipici; infezioni ginecologiche sostenute da gonococco, Chlamydia e Mycoplasma.

Nel gruppo dei macrolidi, i due farmaci utilizzati nella profilassi antibiotica preoperatoria sono:

1. l’Azitromicina, utilizzata in pazienti allergici all’Ampicillina a rischio elevato di sviluppare una endocardite quando sottoposti a manovre/interventi sul cavo orale e sulle vie respiratorie;

2. l’Eritromicina usata in chirurgia ostetrica, in caso di aborto, in alternativa alla Doxiciclina, appartenente alla famiglia delle Tetracicline.

Hanno una buona biodisponibilità per somministrazione orale, una buona diffusione tissutale ed entrata nelle cellule. L’accumulo nei lisosomi, nei fagociti e fibroblasti consente il rilascio lento per diapedesi nel sito d’infezione.

Aminoglicosidi

Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura chimica simile, costituiti da aminozuccheri uniti con legame glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Impediscono la sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi; ciò nonostante non hanno un’azione batteriostatica, bensì un’azione battericida. Il principale sito d’azione degli aminoglicosidi è sulla proteina S12 della subunità 30S dei ribosomi, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Spettro d’azione discretamente vasto, comprendente molti Gramaerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri). Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi; tipo di attività antibatterica rapidamente battericida. Hanno scarso assorbimento intestinale, basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale variabile.

In base all’origine, gli aminoglicosidi vengono classificati in:

• estrattivi (streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, paranomicina, sisomicina etc.)
• semisintetici (amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.).

Gli aminoglicosidi sono utilizzati maggiormente nel trattamento delle infezioni nosocomiali. Nella pratica extraospedaliera le indicazioni sono rare, spesso utilizzati in associazione con altri antibiotici. Le indicazioni principali sono: trattamento delle sepsi e delle endocarditi da bacilli Gram negativi, streptococchi, enterococchi, trattamento delle infezioni da: Pseudomonas e Acinetobacter, infezioni polmonari nosocomiali da Gram negativi, profilassi e terapia delle infezioni in chirurgia addominale e pelvica causate da flora mista.

Chinoloni

I chinoloni sono antibiotici a struttura biciclica o triciclica il cui capostipite è l’Acido Nalidixico. Si riconoscono tre generazioni che in ordine crescente portano all’ampliamento dello spettro antibatterico e delle indicazionicterapeutiche e ad un’azione battericida più rapida. Si distinguono in 3 generazioni:

• Prima generazione: chinoloni urinari in quanto impiegati esclusivamente nelle infezioni delle vie urinarie;
•  Seconda generazione: chinoloni sistemi in quanto caratterizzati da un’ottima diffusione tissutale;
• Terza generazione: Fluorochinoloni (sistemici) con ampio spettro d’azione, migliorate proprietà farmacocinetiche, penetrazione tissutale elevata, prolungate emivite e limitati effetti collaterali.

I chinoloni e fluorochinoloni si legano alla subunità A della DNA girasi (topoisomerasi II), enzima preposto al mantenimento della superspiralizzazione dell’elica del DNA batterico (fenomeno indispensabile per la riconfigurazione del genoma batterico), con conseguente azione battericida. A dosi molto elevate si osserva anche l’inibizione della RNA polimerasi e, quindi, l’inibizione della sintesi di RNA messaggero. A tal proposito, la resistenza batterica ai chinoloni è di tipo esclusivamente cromosomico (mutazioni della DNA-girasi, impermeabilità batterica per modificazione delle porine).

Lo spettro antibatterico dei chinoloni è ristretto agli enterobatteri: E. coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia e, pertanto, le indicazioni cliniche includono le infezioni delle basse vie urinarie e intestinali. Per i fluorochinoloni lo spettro si amplia ed include, oltre agli enterobatteri, Neisseria, Haemophilus, Pseudomonas, anaerobi, Mycobatteri. La generazione più importante a livello clinico è sicuramente quella dei Fluorochinoloni, utilizzati nella pratica clinica per il trattamento delle infezioni delle vie urinari, causate da P. aeruginosa, delle infezioni delle vie respiratorie e gastrointestinali ed anche nel trattamento di malattie trasmesse sessualmente (gonorrea).

Tra i vari Fluorochinoloni, la Ciprofloxacina è attualmente utilizzata nella profilassi antibiotica preoperatoria in pazienti allergici agli antibiotici beta-lattamici, sottoposti ad interventi di chirurgia urologica e ostetrica, in situazioni quali intervento sul testicolo, sulla prostata, sulla vescica ed anche sul rene (nefrotomia o nefrostomia o nefrectomia). Dai dati ISS (Istituto Superiore di Sanità) del 2019, dei 33’000 decessi registrati per infezioni causate da batteri antibioticoresistenti, oltre 10’000 sono accaduti in Italia. Uno dei principali obiettivi del nostro attuale SSN è quello di contrastare l’abuso d’antibiotici al fine d’impedire lo sviluppo d’antibioticoresistenza. Con questo termine s’indica il fenomeno per cui i batteri possono sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di un farmaco antibiotico e quindi, dal punto di vista clinico, si parla di chemioresistenza quando i batteri patogeni non sono inibiti nella sede d’infezione e il farmaco risulta di conseguenza inefficace.

La resistenza può essere naturale o acquisita: naturale, come quella dei micoplasmi che, non avendo parete cellulare, hanno una resistenza verso gli antibiotici che hanno la parete come target specifico (vedi penicilline, cefalosporine ecc.) ed acquisita, che è generalmente scatenata da una precedente esposizione del patogeno all’antibiotico, e si attua secondo diversi meccanismi (ridotta affinità per il bersaglio, iperproduzione del bersaglio, inattivazione intracellulare dell’antibiotico, diminuita penetrazione dell’antibiotico, sostituzione del bersaglio).

Pasquale Fava

• Policlinico di Milano: concorso per due posti da infermiere pediatrico
• Medico o infermiere in ambulanza? A Lamezia nessuno dei due. La denuncia: “Toccato il fondo. A bordo solo l’autista!”
• Medico o infermiere: chi è più importante in ambulanza? Botta e risposta tra Nursind Torino e Anaao Assomed Piemonte
• Infermieri fino a 70 anni: una soluzione paradossale alla carenza di personale sanitario?
• Anelli (Fnomceo): “Mondo medico sia compatto. Protesta inevitabile in assenza di risposte”