Tossina del botulino: meccanismi anatomici e fisiologici del “contagio”

Redazione Nurse Times18 Agosto 20256 min di lettura

Versione tecnica approfondita per personale sanitario specialista

Introduzione sintetica sul Botulino

La tossina botulinica (BoNT) prodotta da Clostridium botulinum è un complesso proteico neurotossico che causa paralisi flaccida bloccando il rilascio di acetilcolina nelle terminazioni nervose cholinergiche. Dal punto di vista patologico il processo si articola in fasi distinte: (1) ingresso nell’organismo (via intestinale, ferita o parenterale), (2) attraversamento delle barriere epiteliali e distribuzione ematica, (3) riconoscimento e internalizzazione nelle terminazioni nervose periferiche, (4) attività proteolitica intracellulare che cliva proteine SNARE e inibisce il rilascio vescicolare di acetilcolina.

2. Struttura molecolare del complesso tossina e sue implicazioni

La BoNT è sintetizzata come una singola catena che viene successivamente scissa in due catene (catena leggera L ~50 kDa e catena pesante H ~100 kDa) collegate da un ponte disolfuro. Nei preparati naturali la neurotossina è tipicamente associata a componenti non tossiche (NTNHA, HA = hemagglutinine) formando il progenitor toxin complex (PTC) di diverse dimensioni (M-PTC, L-PTC, L-PTC + HA → complessi maggiori). Questi complessi proteggono la neurotossina dall’ambiente gastrico (bassa pH, proteasi) e modulano l’assorbimento intestinale. Struttura e architettura del complesso sono state caratterizzate con tecniche strutturali e biochimiche.

3. Attraversamento della barriera intestinale: meccanismi cellulari e paracellulari

3.1 PTC e proteine HA

Le HA associate al complesso interagiscono con componenti della mucosa intestinale, in particolare con E-cadherin delle giunzioni adherenti, causando una destabilizzazione delle giunzioni intercellulari e aprendo una via paracellulare che facilita il passaggio della tossina. L’interazione HA–E-cadherin è stata dimostrata in modelli cellulari e in vivo e rappresenta un meccanismo primario per aumentare la permeabilità epiteliale nei confronti del complesso tossico.

3.2 Trascytosi mediata da M-cells e via transcellulare

Parallelamente, studi sperimentali mostrano che il complesso può sfruttare cellule M (microfold cells) nella regione delle placche di Peyer per la transcitosi e il transito verso il lato basolaterale dell’epitelio; una volta nella lamina propria la tossina può raggiungere i vasi linfatici e la circolazione. Questi due percorsi (apertura paracellulare mediata da HA e trascytosi M-cell) non sono mutualmente esclusivi e la loro rilevanza può variare in funzione del tipo di complesso, del pH e dello stato della mucosa intestinale.

4. Distribuzione ematica e biodisponibilità

Dopo l’attraversamento dell’epitelio la tossina (o il complesso che la contiene) raggiunge il circolo o i trasporti linfatici. La porzione non coniugata o proteoliticamente attivata può rimanere per un periodo variabile in forma libera o associata a proteine, dipendendo dalla serotipizzazione e dall’integrità dei complessi. Studi classici dimostrano la presenza di tossina in linfa e sangue dopo somministrazione orale sperimentale. La frazione di tossina effettivamente biodisponibile per raggiungere le terminazioni nervose è influenzata dalla protezione conferita dal complesso e da processi di degradazione/neutralizzazione sistemica.

5. Riconoscimento della terminazione nervosa: doppio-recettore (gangliosidi + proteina)

L’ingresso della BoNT nelle terminazioni presinaptiche aderenti alla giunzione neuromuscolare segue il modello del “double-receptor”: la catena pesante (dominio C-terminale) lega inizialmente gangliosidi di superficie (es. GT1b) come co-recettori e successivamente una proteina recettoriale di membrana (es. SV2 per BoNT/A ed E; sinaptotagmina per BoNT/B, G o D a seconda del sierotipo). L’interazione proteina-recettore è altamente specifica per sierotipo e determina tropismo neuronale e affinità di internalizzazione.

6. Internalizzazione, translocazione e attivazione intracellulare

Dopo il legame recettoriale avviene endocitosi clathrina-mediata della tossina nella vescicola endocitica. L’acidificazione della vescicola endosomiale induce un cambiamento conformazionale nella catena pesante che forma un canale di translocazione attraverso cui la catena leggera (L-chain) attraversa la membrana endosomiale. La riduzione del ponte disolfuro (mediata da sistemi riduttivi intracellulari) libera la catena L nel citoplasma: qui esercita la sua attività di metalloproteasi (Zn²⁺-dipendente). Questo passaggio — endocitosi → acidificazione → translocazione → riduzione disolfuro — è essenziale per la tossicità intracellulare.

7. Target molecolari: proteine SNARE e conseguenze funzionali

La catena leggera cliva proteine della famiglia SNARE (a seconda del sierotipo: SNAP-25 per BoNT/A ed E; VAMP/synaptobrevin per BoNT/B, D, F; syntaxin in alcuni casi) interrompendo il complesso SNARE necessario alla fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica. La perdita della capacità di fusione determina l’inibizione del rilascio di acetilcolina nello spazio sinaptico → mancata depolarizzazione della fibra muscolare → paralisi flaccida. La sede d’esordio clinico spesso coinvolge nervi cranici (interessamento bulbare) con evoluzione discendente.

8. Correlazione clinico-anatomica e temporalità

Incubazione e progressione: nelle esposizioni alimentari l’incubazione può variare da ore a giorni; nella colonizzazione intestinale (infantile) la produzione in situ prolunga la presenza di tossina. Nelle esposizioni per via della ferita la progressione può essere più lenta ma con gli stessi meccanismi periferici.
Distribuzione anatomica degli effetti: l’interesse è periferico e cholinergico — giunzioni neuromuscolari e alcune sinapsi autonome — e si manifesta con sintomi oculari e bulbaria iniziali (ptosi, diplopia, disfagia), seguiti da debolezza generalizzata e potenziale coinvolgimento del diaframma → insufficienza respiratoria.

9. Terapia antitossina: meccanismo d’azione e importanza della tempestività

Gli antitossini (es. HBAT negli USA, immunoglobuline equine o umane specifiche) neutralizzano la tossina circolante impedendone il legame o l’internalizzazione; non neutralizzano la tossina già internalizzata nelle terminazioni nervose. Perciò l’efficacia clinica dipende fortemente dalla somministrazione precoce rispetto all’insorgenza dei sintomi. Studi clinici e linee guida raccomandano somministrazione tempestiva per limitare la progressione e ridurre complicanze e durata del supporto ventilatorio. Il recupero funzionale dipende dalla rigenerazione sinaptica o dalla sprouting collaterale e può richiedere settimane-mesi.

10. Implicazioni per diagnostica e ricerca

Per la diagnostica di laboratorio, oltre all’anamnesi ed esame clinico, si utilizzano: ricerche di tossina su siero/stools/alimenti (mouse bioassay storicamente “gold standard”), test immunologici (ELISA), prove molecolari per identificare geni codificanti le neurotossine (PCR) e tecniche avanzate di spettrometria per la rilevazione della tossina. La ricerca attuale prosegue su metodi in vitro sensibili e su migliori modelli per comprendere l’assorbimento intestinale e l’interazione HA–E-cadherin.

11. Sintesi finale (meccanismo in 6 passaggi)

Ingestione o produzione locale della tossina / esposizione da ferita.
Protezione della neurotossina dal complesso (PTC) e interazione HA–E-cadherin che facilita l’assorbimento.
Transcitosi attraverso M-cells e/o apertura paracellulare → ingresso nella lamina propria e nella circolazione.
Distribuzione sistemica e riconoscimento delle terminazioni nervose (gangliosidi + recettore proteico SV2/sinaptotagmin).
Endocitosi, acidificazione delle vescicole, translocazione e rilascio della catena leggera nel citoplasma.
Clivaggio di target SNARE → blocco del rilascio di acetilcolina → paralisi flaccida.

Redazione NurseTimes

Riferimenti bibliografici completi

Nota: per ciascuna voce è indicato il riferimento PubMed/PMC utile per accesso diretto.

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