Infermieri In Pillole: i farmaci orfani

Proprio come le patologie di riguardo che vedono il loro principale impiego, i farmaci orfani sono una categoria di farmaci estremamente particolare, e in molti casi, poco conosciuti

Sono dunque farmaci che vedono il loro uso per le patologie rare, e che sono tutelati da una larga regolamentazione di natura nazionale e internazionale.

Partiamo dal presupposto che una malattia rara è definita tale quando la sua prevalenza non supera una soglia convenzionalmente determinata; la soglia è stata definita in contesto internazionale e varia da stato a stato: in Unione Europea la soglia è stata fissata allo 0,05% della popolazione, ovvero 1 caso su 2000 abitanti.

Già il discorso cambia negli USA dove la soglia di prevalenza è fissata invece allo 0,08%. Il portale Orphanet, l’attuale database di riferimento dedicato per l’adeguata conoscenza delle malattie rare, come pure dei vari farmaci e delle loro indicazioni terapeutiche, reca questo breve ma significativo slogan: “NESSUNA MALATTIA E’ COSI’ RARA DA NON MERITARE ATTENZIONE”.

Sulla base di queste considerazioni, si sono mossi i primi passi per la regolazione di questa categoria di farmaci.

Quest’ultimi presentano una peculiarità: essendo dei farmaci che sono destinati a una popolazione di paziente relativamente ristretta, sono oggetto di minor produzione e finanziamento, con conseguente innalzamento vertiginoso dei costi.

Le prime norme relative ai farmaci orfani sono state introdotte negli Stati Uniti nel 1983, con l’emanazione dell’Orphan Drug Act, con cui per la prima volta si è presa coscienza della necessità di formulare una legge in materia.

In questo trattato sono stati definiti i seguenti punti: market exclusivity, cioè il privilegio esclusivo di poter sfruttare il prodotto per 7 anni senza competitività né per lo stesso farmaco né per lo stesso uso ofrano;  tax credit, la detassazione del 50% sui trial clinici umani; la messa a disposizione di aiuti economici da parte di fonti governative per la realizzazione di studi clinici.

Grazie a questo primo passo, più di 1390 farmaci e prodotti biologici sono stati designati come farmaci orfani, di cui 295 approvati dalla FDA. Nel 1999 l’Unione Europea adotta il Regolamento CE 141/2000 e successivamente il Regolamento CE 847/2000.  Mediante questi Regolamenti sono stati definiti i criteri e la procedura per la designazione di farmaco orfano, l’assegnazione di tale qualifica da parte del Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) della European Medicines Agency – EMA, l’attribuzione degli incentivi e, infine, la procedura di approvazione.

Dietro questa categoria di farmaci, vi è un lavoro lungo e articolato, al termine della quale ben pochi farmaci raggiungono l’Autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Si parte prima di tutto dalla ricerca e sviluppo di nuove molecole, si passa ai vari studi (pre-clinici, di fase I-II-III), poi si procede alla domanda di AIC e infine vi è o meno l’AIC.

Quali sono le criticità a cui questa tipologia di farmaci va incontro all’AIC?

• Farmaci approvati “under exceptional circumstances”, dossier non completi, altri studi necessari per mantenere l’autorizzazione alla messa in commercio
• Prove di efficacia basate su studi di fase II, a volte non controllati,
• Uso di end point surrogati vs end points clinici,
• Studi brevi rispetto alla storia naturale della patologia

Attualmente, nel registro Ema i farmaci registrati con designazione orfana sono 94. Di questi, l’86,2% sono è autorizzato per un’unica indicazione (81 farmaci), il 9,6% circa è autorizzato per due diverse indicazioni (9 farmaci) e, il 4,2% farmaci per più di tre indicazioni (4 farmaci).

I farmaci orfani disponibili nell’Unione Europea devono rispondere a tre criteri obbligatori:

• devono essere indicati per una patologia che mette in pericolo la vita o debilitante in modo cronico;
• devono essere indicati per una condizione clinica rara, definita da una prevalenza di non più di 5 soggetti ogni 10 mila individui, calcolata a livello della Unione Europea;
• non devono essere disponibili trattamenti validi o, se sono già disponibili dei trattamenti, il nuovo farmaco deve rappresentare un beneficio clinico significativo

In questi criteri sono insiti i principi di innovatività di un farmaco: l’assenza di alternative terapeutiche e il riconoscimento del valore terapeutico aggiuntivo nel trattamento di una patologia grave, infatti, non solo stanno alla base dei criteri scientifici e clinici che portano alla designazione europea di “orfano” ma coincidono con gli elementi esplicitati da AIFA per il riconoscimento dell’innovatività dei farmaci.

Di seguito sono riportati alcuni casi di farmaci orfani.

• ADCETRIS (anticorpo monoclonale anti-CD39 umano legato in modo covalente alla citotossina monometilauristatina E), è indicato per il trattamento combinato in pazienti adulti affetti da Linfoma di Hodgkin (HL) in Stadio IV / ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto di cellule staminali autologhe; in pazienti adulti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario. E’ un anticorpo coniugato a farmaco che rilascia un agente antineoplastico, con conseguente apoptosi cellulare selettiva nelle cellule tumorali che esprimono CD30.
• ICLUSIG (ponatinib cloridrato), è indicato per il trattamento in pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti; in pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+). Il Ponatinib è un potente inibitore di tutti i BCR-ABL, la concentrazione di ponatinib sufficiente per inibire nella misura di più del 50% la vitalità delle cellule che esprimono tutti i mutanti BCR-ABL testati e reprimere la comparsa di cloni mutanti, è stata 40 nM.
• RAXONE (idebenone), è indicato per il trattamento in pazienti affetti da Atassia di Friedreich, Neuropatia ottica ereditaria di Leber, Distrofia muscolare di Duchenne e Becker. Idebenone, un benzochinone a catena corta, è un antiossidante che si ritiene in grado di trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri, aggirando così il complesso I e ripristinando la generazione dell’energia cellulare (ATP) in condizioni sperimentali di deficit del complesso.
• KIGABEQ (vigabatrin), è indicato per il trattamento in pazienti lattanti e pediatrici (fino a 7 anni d’età) affetti da sindrome di West (spasmi infantili), affetti da epilessia parziale resistente (crisi ad esordio focale). Il Vigabatrin è un inibitore irreversibile selettivo della GABA transaminasi, l’enzima responsabile della scissione del GABA (acido gamma-amminobutirrico). Vigabatrin aumenta la concentrazione di GABA, che è il principale neurotrasmettitore inibitore a livello cerebrale.
• ORFADIN (nitisinone), è indicato per il trattamento in pazienti adulti e pediatrici (di qualsiasi fascia d’età) con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1), in associazione con ridotto apporto alimentare di tirosina e fenilalanina. Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, un enzima che precede la fumarilacetacetato idrolasi nel percorso catabolico della tirosina. Inibendo il normale catabolismo della tirosina nei pazienti affetti da HT-1, il nitisinone impedisce l’accumulo degli intermedi tossici maleilacetacetato e fumarilacetacetato. Nei pazienti con HT-1, tali intermedi si convertono nei metaboliti tossici succinilacetone e succinilacetacetato.

Questi sono soltanto alcuni dei farmaci orfani presenti attualmente in produzione commercio (estratti in maniera casuale dalla lista ufficiale aggiornata annualmente). Chiaramente l’intento dell’articolo non è soltanto quello di far prendere coscienza dell’immenso mondo dei farmaci orfani, ma soprattutto di far creare la consapevolezza dell’esistenza di particolari contesti patologici che ahimè, ogni anno generano un numero elevato di pazienti affetti; e grazie alla RICERCA (sotto ogni aspetto) che si può cercare di riportare normalità alla vita di tutte queste persone.

Spero, stavolta di aver creato uno spunto di curiosità in tutti voi. Alla prossima colleghi!

Pasquale Fava

Fonti: ORPHA.net e OSSFOR