DA UNO STUDIO ITALIANO EMERGE IL RUOLO DEL NUMERO DEI “GENI DI RISCHIO” E DELLA QUANTITA’ DI RNA DA ESSI PRODOTTA
Come spiega Giovanna Del Pozzo, dell’Istituto di genetica e biofisica (Igb-Cnr), “nel 95% dei soggetti affetti da celiachia sono presenti alcuni specifici geni definiti di rischio o predisponenti la malattia, in quanto associati all’instaurarsi della risposta immunologica al glutine del grano. I geni in questione sono DQA1*05 e DQB1*02 del locus Hla, che codificano la molecola HLA-DQ2.5 la quale, a sua volta, lega alcune sequenze peptidiche del glutine che l’organismo dei pazienti celiaci riconosce come estranee, attivando le cellule del sistema immunitario”
Uno studio del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Cnr), coordinato da Giovanna del Pozzo dell’Istituto di genetica e biofisica (Igb-Cnr) e Carmen Gianfrani dell’Istituto di biochimica delle proteine (Ibp-Cnr), ha scoperto il perché solo alcuni geni della regione cromosomica HLA sono associati alla predisposizione di ammalarsi di celiachia.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista The Journal of Autoimmunity, finanziato dalla Fondazione Celiachia e dal Miur ed è risultato vincitore del bando “Precision Medicine” del Progetto InterOmics del Dipartimento di scienze biomediche (Dsb-Cnr), coordinato da Luciano Milanesi.
Secondo la ricerca, nel determinare la predisposizione alla malattia è importante non solo il numero di questi geni Hla ma anche la quantità di molecole di Rna da essi prodotta.
“I due geni di rischio associati alla celiachia producono una quantità di Rna elevata, maggiore di quella prodotta da geni Hla non associati alla malattia, prosegue Del Pozzo. Lo studio dimostra che pazienti sia omozigoti sia eterozigoti, cioè in cui la variante, o allele di rischio, è presente su entrambi i cromosomi 6, o su uno soltanto, producono una quantità paragonabile di molecole Hla in grado di presentare i peptidi del glutine tossici. Ciò spiega perché è tanto importante la quantità di glutine introdotta con la dieta nel determinare la reazione infiammatoria a livello dell’intestino”.
Gianfrani dell’Ibp-Cnr chiarisce che “non solo la determinazione dei geni Hla di rischio ma anche dei livelli di espressione potrà servire nel futuro per stabilire l’entità della predisposizione alla celiachia. Inoltre questi risultati rappresentano un avanzamento nella conoscenza del meccanismo molecolare alla base anche di altre patologie autoimmuni”
PER UNA MAGGIORE COMPRENSIONE RICORDIAMO CHE:
DQ2 e DQ8 sono glicoproteine presenti sulla superficie di alcune cellule del sistema immunitario, formate da due catene diverse, alfa e beta, e perciò dette eterodimeri. Le catene alfa e beta sono codificate dai geni DQA1 e DQB1 rispettivamente. Gli alleli DQA1*05 e DQB1*02 codificano per l’eterodimero DQ2 a rischio maggiore di celiachia e gli alleli DQA1*03 e DQB1*03:02 per l’eterodimero DQ8 a rischio minore di celiachia.
Il sistema HLA comprende geni di classe I e II che sono essenziali per una corretta risposta immune.
Le molecole HLA di classe I (comprendono i geni A,B,C) sono esposte sulla superficie di tutte le cellule nucleate. La loro funzione è quella di legare antigeni proteici di origine infettiva o tumorale o meglio parte di essi (dopo averli fagocitati e ridotti a piccoli frammenti peptidici) e presentarli ai linfociti T CD8+ che hanno attività citotossica in grado di uccidere le cellule infettate.
Le molecole HLA di classe II (comprendono i geni DR,DQ,DP) sono esposte sulla superficie delle cellule immunocompetenti chiamate APC (Antigen Presenting Cells)e cioè linfocitiB, macrofagi, cell. endoteliali e linfociti T attivati. La loro funzione è quella di legare patogeni extracellulari o meglio parte di essi (dopo averli fagocitati e ridotti a piccoli frammenti peptidici) e presentarli ai linfociti T helper CD4+ che attivano la produzione di citochine che controllano sia la produzione di anticorpi che la risposta cellulare.
Numerosi studi riportano che la malattia celiaca si associa frequentemente alla presenza di specifici geni del Sistema HLA, codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8, identificabili tramite gli alleli DQA1*0501/DQB1*0201 o DQA1*0501/DQB1*0202 e DQB1*0302 rispettivamente. Gli alleli DQB1*0201 e DQB1*0202 sono identici eccetto che per l’aminoacido 135 localizzato nel dominio proteico prossimale della membrana cellulare, per tale motivo l’allele identificativo è indicato come DQB1*02.
Nel caso della malattia celiaca, la reazione autoimmune è scatenata dalla gliadina, una frazione proteica del glutine. A basso pH, quale si osserva nel tratto gastrico, ad opera dell’enzima transglutaminasi tessutale (tTG), la gliadina viene deaminata e trasformata in peptidi ricchi di acido glutammico ad alta affinità per la tasca dell’eterodimero DQ2. Si avrebbe quindi l’attivazione di cellule T glutine specifiche (isolabili dall’intestino tenue di pazienti Celiaci) in grado di fungere da cellule helper nei confronti dei linfociti B, i quali produrrebbero anticorpi sia verso la gliadina, sia verso la tTG. Gli Anticorpi diretti contro la tTG attivano una reazione immunitaria distruttiva verso tutti i tessuti che la contengono: il più colpito è la mucosa intestinale, ma il danno riguarda organi diversi (sistema nervoso, cute, denti, fegato, pancreas).
Nicoletta Fontanile
Fonte:
Lascia un commento