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Febbre ricorrente nella malattia di Fabry: quando un sintomo potenzialmente fuorviante diventa chiave diagnostica

Redazione Nurse Times4 Marzo 20265 min di lettura

Per il clinico, la febbre è spesso un “sintomo parlante”, un segnale che orienta verso determinati problemi di salute. In alcuni casi, tuttavia, può trasformarsi in un elemento ingannevole, capace di allontanare dalla diagnosi corretta. È quanto accade in una quota non trascurabile di pazienti affetti dalla malattia di Fabry, nei quali le febbri ricorrenti rappresentano uno dei primi segni di esordio della patologia, ma anche uno dei principali fattori di ritardo diagnostico.

A fare il punto su questo aspetto ancora sottovalutato è un recente studio, pubblicato sul Journal of Clinical Nephrology and Dialysis, condotto dal team del Centro di Ricerca per le Febbri Periodiche e le Malattie Rare della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma. Tra le firme dell’articolo figura il professor Donato Rigante, responsabile della sezione pediatrica del Centro Febbri Periodiche dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

“I risultati dello studio mostrano come, nella malattia di Fabry, anche un sintomo apparentemente aspecifico come l’alterazione della temperatura corporea possa acquisire un significato clinico preciso, se inserito nel giusto contesto”, spiega il professor Rigante sul portale di OMAR (Osservatorio Malattie Rare).

LA PATOLOGIA

La malattia di Anderson-Fabry, o semplicemente malattia di Fabry, è una patologia lisosomiale rara, progressiva e multisistemica. “Non è una sindrome autoinfiammatoria – sottolinea il professor Rigante – ma un difetto genetico con conseguenze biologiche che possono mimare o di rado determinare un’infiammazione”.

La malattia è dovuta a mutazioni nel gene GLA, che codifica per l’enzima alfa-galattosidasi A (Gal-A), e si trasmette con modalità X-linked, poiché tale gene è localizzato appunto sul cromosoma X. Nella Fabry, l’attività ridotta o assente dell’enzima Gal-A provoca l’accumulo intracellulare di globotriaosilceramide (Gb3) e di altri glicosfingolipidi, soprattutto a livello delle cellule endoteliali, innescando un danno multiorganico, con manifestazioni cutanee, renali, cardiache e cerebrovascolari.

“Circa il 20% dei pazienti con malattia di Fabry presenta una storia di febbri ricorrenti già al momento della prima comparsa dei sintomi d’organo”, spiega il prof. Rigante. “Più che di febbre, tuttavia, sarebbe meglio parlare di ipertermia o distermia: infatti, nella maggior parte dei casi si tratta di un’alterazione della temperatura di origine neuropatica”, specifica il pediatra.

I pazienti presentano infatti una ridotta capacità di sudorazione, con un’intolleranza al caldo e al freddo, e una scarsa risposta agli antipiretici: tutti elementi che riflettono il coinvolgimento delle piccole fibre nervose deputate alla termoregolazione, danneggiate dall’accumulo lisosomiale di Gb3.

LA FEBBRE NELLA MALATTIA DI FABRY

Nello studio del Gemelli, che ha preso in esame una casistica di 58 pazienti con malattia di Fabry seguiti per un periodo complessivo di 27 anni, la febbre si è rivelata essere un sintomo precoce, ma raramente riconosciuto come suggestivo della patologia. Al contrario, la sua presenza ha spesso deviato l’iter diagnostico, orientando i clinici verso altre ipotesi e procrastinando i tempi di diagnosi. Il ritardo diagnostico medio nei pazienti Fabry con febbri ricorrenti tende a superare i 15 anni ed è maggiore rispetto a quello riportato in letteratura per la popolazione Fabry nel suo complesso, stimato intorno ai 13 anni. “Questi dati sono emblematici – osserva il professor Rigante -. La febbre non sempre indirizza la diagnosi, ma molto più spesso la maschera”.

Il lavoro del Centro Febbri Periodiche del Gemelli identifica due diversi pattern clinici nelle persone con malattia di Fabry e febbri ricorrenti. Nel primo sottogruppo di pazienti – il più frequente – gli episodi di aumento della temperatura corporea non si associano ad alcuna alterazione degli indici di infiammazione.

“In questi casi – chiarisce il prof. Rigante – è palese il fatto di non trovarsi di fronte a una febbre infiammatoria vera e propria, ma piuttosto a un’alterazione della termoregolazione”. In tale contesto la risposta agli antipiretici risulta spesso inadeguata, rafforzando l’ipotesi di un meccanismo distermico di tipo neuropatico.

Lo studio descrive anche un secondo sottogruppo di persone con malattia di Fabry e febbre, numericamente minoritario: dei pazienti coinvolti nell’indagine, solo due hanno dimostrato episodi di febbre associati a un aumento dei marcatori di infiammazione. “In questi casi – precisa il prof. Rigante – il sintomo febbrile può sovrapporsi a un pattern più simile a quello delle sindromi autoinfiammatorie”.

Gli autori ipotizzano che la presenza di un innalzamento degli indici di infiammazione possa suggerire una maggiore gravità della malattia e un rischio più elevato di progressione o di complicanze sistemiche, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questa associazione.

FEBBRE E DOLORE: UN BINOMIO DA RICORDARE

Secondo il professor Rigante, il vero campanello d’allarme della possibile presenza di malattia di Fabry risuona quando le alterazioni della temperatura corporea si associano ad altri sintomi tipici della patologia, spesso presenti già nell’infanzia. “Quando l’ipertermia è accompagnata a dolori neuropatici, in particolare acroparestesie a mani e piedi, o a dolori addominali ricorrenti, questo deve far considerare o ipotizzare una condizione rara come la malattia di Fabry”, spiega.

Dai risultati dello studio emerge come, soprattutto nei pazienti Fabry in età pediatrica, l’associazione tra ipertermia e acroparestesie risulti più frequente persino degli angiocheratomi, piccole lesioni cutanee vascolari, rosso-violacee, che rappresentano uno dei segni più tipici della malattia, ma che tendono a comparire più tardivamente, in genere nella seconda infanzia o durante l’adolescenza.

“Febbre-dolore è un binomio che va ricordato – sottolinea il professor Rigante -. È facilmente memorizzabile, può precedere di anni le più note manifestazioni d’organo della malattia di Fabry (cutanee, renali, cardiache o neurologiche) e, se riconosciuto tempestivamente, consente di anticipare in modo significativo la diagnosi della patologia e l’inizio del trattamento”.

Nella malattia di Fabry, infatti, l’avvio precoce delle cure è cruciale, soprattutto in età pediatrica, poiché la lenta e inesorabile progressione del danno d’organo può rimanere clinicamente silente per molti anni. Dal 2001, la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con enzima alfa-galattosidasi ricombinante rappresenta il trattamento di riferimento per stabilizzare la patologia e attenuare i sintomi da accumulo progressivo di Gb3.

Attualmente, per la Fabry sono disponibili tre ERT: agalsidasi alfa (indicata dai 7 anni), agalsidasi beta (autorizzata in Europa dagli 8 anni e negli Stati Uniti dai 2 anni) e pegunigalsidasi alfa, una formulazione PEGilata di recente approvazione, al momento senza indicazione pediatrica. Un’alternativa è rappresentata dalla terapia con chaperone orale (migalastat), approvata per pazienti con specifiche varianti genetiche compatibili, inclusi i bambini a partire dai 12 anni di età.

Questa evoluzione delle opzioni terapeutiche ha spinto clinici e gruppi di esperti a riconsiderare l’approccio alla malattia di Fabry, passando da un modello centrato sulla gestione dei sintomi a uno orientato alla prevenzione del danno d’organo. In particolare, in ambito npediatrico le raccomandazioni internazionali evidenziano come l’inizio precoce della ERT, quando clinicamente indicato, possa contribuire in modo significativo a ritardare o evitare la progressione delle complicanze irreversibili della patologia.

Anche l’evoluzione nel tempo delle alterazioni della temperatura corporea offre indicazioni interessanti sul ruolo della ERT nella malattia di Fabry. In circa la metà dei pazienti con febbre ricorrente (6 su 12), gli episodi di ipertermia si sono nettamente ridotti o sono scomparsi dopo l’inizio del trattamento.

“Non si tratta di un indicatore di risposta terapeutica in senso stretto – precisa il professor Rigante – ma il miglioramento della neuropatia che osserviamo con la terapia enzimatica potrebbe riflettersi anche in una migliore regolazione della temperatura corporea. In ultima analisi, inserire la malattia di Fabry nella diagnosi differenziale delle febbri ricorrenti significherebbe poter ridurre un ritardo diagnostico che ha conseguenze concrete sulla qualità e sull’aspettativa di vita dei pazienti”.

Redazione Nurse Times

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