La fisiologia dell’ossigeno terapia iperbarica e i meccanismi di azione

Il target dell’ossigeno iperbarico è l’endotelio: la parete dei vasi sanguigni (la cui superficie totale si estende per 600 metri quadrati – un campo da calcetto – e pesa 1,5 kg). L’endotelio ha molteplici funzioni e comportamenti. Ad esempio, produce il monossido di azoto (NO) e le citochine, entrambi mediatori importanti nel nostro organismo.

In seguito ad adeguata stimolazione (meccanica o chimica), le cellule endoteliali producono l’NO, una sostanza abbastanza ubiquitaria prodotta a partire dall’amminoacido L-arginina (aminoacido assunto con l’alimentazione) e dall’ossigeno. Il monossido di azoto ha molteplici e importanti azioni: vasodilatatore (antipertensivo), antiaggregante, antinfiammatorio (riduce l’adesione dei leucociti alla parete e la conseguente diapedesi). Oltre all’effetto primario sull’endotelio, al NO è riconosciuto un ruolo determinante di mediatore biochimico in numerose funzioni, a livello cerebrale (es. controllo dell’apprendimento e della memoria), gastrointestinale (modulazione delle secrezioni e della motilità), respiratorio (modulazione del tono della muscolatura liscia bronchiale), renale (autoregolazione del flusso ematico. Ai radicali liberi dell’NO sono attribuite  importante funzioni di difesa nei confronti delle infezioni batteriche e nel controllo della crescita dei tumori.

Le citochine sono dei mediatori che stimolano il sistema immunitario, in particolare i globuli bianchi, ad esprimere un recettore (beta-2 integrine) che permettono la loro adesione alla parete sanguigna (endotelio), con conseguente diapedesi, migrazione, fuoriuscita di liquidi e attivazione dell’infiammazione: gonfiore, rossore, dolore, calore e functio lesa.

Cosa c’entra l’ ossigeno iperbarico?

Il grado di ossigenazione del sangue arterioso può essere espresso da due parametri diversi e non corrispondenti tra loro:

• La saturazione in ossigeno dell’emoglobina (SpO₂): che indica quanto ossigeno è legato alla emoglobina (in percentuale). Si misura con il saturimetro. Il valore normale SpO2 98-100%). Con l’ossigeno iperbarico la saturazione della emoglobina è 100%
• Pressione parziale dell’ossigeno nel sangue arterioso (PaO₂): che indica quanto ossigeno sia realmente trasportato nel sangue sia legato alla emoglobina che disciolto nel plasma. Si può misurare con la emogasanalisi o, in maniera indiretta, con la ossimetria transcutanea o la Near Infrared Spectroscopy (valore normale, durante respirazione in aria ambiente, 80-100 mmHg con un minimo vitale di 40 mmHg). In camera iperbarica, durante respirazione di ossigeno puro, la PaO₂ è superiore a 1000 mmHg in una persona sana (il valore dipende dalla pressione ambientale)

Con questi valori di ossigeno nel sangue, una persona SANA produce una quantità di NO in grado di fare fronte a un “insulto” o malattia. Quando una persona abbia uno o più fattori di compromissione quali: fumo; malattie reumatiche; anemia (Hb < 9 g/dl); diabete (Hb glicata > 8,2%); malattie del fegato; malattie renali (creatinina > 3 mg/dl); malattie respiratorie o altre patologie che inibiscano la produzione di NO, è necessaria una maggiore PaO₂ per attivare la sintesi dell’NO. Per chi sia interessato al dettaglio: più ci sono fattori di compromissione, maggiore sarà la costante di Michaelis (che misura l’affinità tra enzima e substrato) dell’enzima Monossido di Azoto Sintetasi (NOS – Nitric Oxide Synthase). Più la costante è alta meno c’è affinità tra enzima e substrato e quindi maggiore sarà la concentrazione del substrato (ossigeno) necessaria a raggiungere una velocità di reazione pari a metà della velocità massima: per il controllo della infiammazione, in presenza di uno o più fattori di compromissione che fungano da inibitori della normale sintesi di NO, sarà necessario aumentare la pressione parziale del substrato ossigeno a 190 microMoli (µM) che corrispondono a una ppO₂ di almeno 130 mmHg che è possibile ottenere respirando ossigeno iperbarico alla pressione ambientale di 2,5 bar (vedi tabelle 1 e 2)

Figura 1: costante di Michaelis (che misura l’affinità tra enzima e substrato) dell’enzima Monossido di Azoto Sintetasi (NOS – Nitric Oxide Synthase). Più la costante è alta meno c’è affinità tra enzima e substrato e quindi maggiore sarà la concentrazione del substrato (ossigeno) necessaria a raggiungere una velocità di reazione pari a metà della velocità massima

Tabella 2: confronto tra pressione parziale nell’ambiente dell’ossigeno (ppO₂); pressione parziale nel sangue arterioso dell’ossigeno (PaO₂); tensione transcutanea di ossigeno (PtcO₂) sia nei tessuti normalmente perfusi (normale) che in quelli ischemici (arteriopatia).

Quindi, nei pazienti con uno o più fattori di compromissione, l’ossigeno iperbarico è una potente terapia per ripristinare la normale sintesi del monossido di azoto che agisce come “farmaco”.

Inoltre l’ossigeno iperbarico, di per sé e indipendentemente dalla sintesi del monossido di azoto, è battericida sui germi anerobi; inibisce le alfa tossine prodotte dai germi anaerobi (che necrotizzano i tessuti molli); è batteriostatico per i germi aerobi (come lo Stafilococco) e potenzia l’efficacia di molti antibiotici (come gli aminoglicosidi), riducendo la Minima Concentrazione Inibente (MIC) necessaria per inibire il microorganismo.

Negli incidenti da decompressione, nell’embolia gassosa iatrogena (insorta durante procedura chirurgica) e nella riparazione dell’osso (fratture esposte, necrosi ossea asettica) la pressione di per sé ha un ruolo importante nel ridurre le dimensioni delle bolle o nello stimolare la osteogenesi per un effetto biofisico.

L’ossigeno iperbarico genera, nella cellula, uno stress ossidativo (causato dai radicali liberi dell’ossigeno, radicali liberi dell’azoto e monossido di carbonio). Controllando la quantità di stress ossidativo attraverso la giusta pressione ambientale di trattamento, durata della singola seduta, numero di trattamenti, associazione con antiossidanti si riesce a indurre nella cellula una risposta difensiva con l’attivazione dei geni che promuovono la sintesi di scavenger (“spazzini”) dei radicali liberi e anche di mediatori (Hypoxia Inducible Factors – HIF e Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) che, tra le altre funzioni, reclutano cellule staminali vasogenetiche, le indirizzano nella sede di lesione e ne facilitano la maturazione in cellule mesenchimali (mature).

Secondo uno studio pubblicato dall’American Journal of Physiology Hearth and Circulation Physiology in aprile 2006, un normale trattamento di ossigeno iperbarico aumenta di otto volte il numero di cellule staminali circolanti nel corpo del paziente. Tali chiamate anche “progenitrici” sono cruciali per al riparazione del danno. Le cellule staminali si trovano nel midollo spinale degli esseri umani e degli animali e sono in grado di cambiare la propria natura per diventare parte di tessuti e di organi diversi. Tali cellule si muovono, in risposta al danno, dal midollo spinale ai siti danneggiati dove si differenziano in cellule che assistono il processo di guarigione. Il movimento o la mobilizzazione delle cellule staminali – oltre ai trattamenti di ossigeno iperbarico – può essere scatenato da un’ampia gamma di stimoli, compresi gli agenti farmaceutici. L’ossigeno iperbarico, a differenza di molti farmaci, ha meno effetti collaterali.

“Questo è il modo più sicuro di aumentare la circolazione di cellule staminali, molto di più di qualsiasi altra alternativa terapeutica”, ha dichiarato il professore Stephen Thom, della Scuola di Medicina dell’Università della Pennsylvania. Il professore ha aggiunto che “tale studio fornisce informazioni sui meccanismi fondamentali degli effetti dell’ossigeno iperbarico e offre un nuovo approccio teorico terapeutico sulla mobilizzazione di cellule staminali”.

“Abbiamo riprodotto le osservazioni, effettuate sugli esseri umani, negli animali per identificare il meccanismo di azione dell’ossigeno iperbarico – ha  spiegato Thom – e abbiamo così scoperto che questa terapia mobilizza le cellule progenitrici o staminali perché aumenta la sintesi di una molecola chiamata “monossido di azoto o ossido nitrico” nel midollo osseo. Si pensa che tale sintesi attivi degli enzimi che mediano il rilascio di cellule staminali”.

Dal 2006 al 2015 numerose ricerche hanno confermato queste osservazioni e dimostrato l’efficacia della ossigenoterapia iperbarica nel controllo delle infezioni, della infiammazione, nell’innesco della neoangiogenesi, nella riparazione tessutale delle ulcere cutanee, nella osteogenesi, nel facilitare le terapie oncologiche (chemioterapia, radioterapia). Ulteriori ricerche permetteranno di fornire evidenze scientifiche sull’utilizzo della terapia iperbarica in vulnolgia (riparazione delle ulcere cutanee); oncologia; traumatologia (in particolare connessa allo sport) e neurologia.

La ossigenoterapia normobarica (a pressione ambiente) e l’ossigenoterapia distrettuale impropriamente definita “iperbarica” sono altra cosa rispetto alla ossigenoterapia iperbarica. L’ossigeno normobarico non normalizza la sintesi del monossido di azoto in presenza di fattori di compromissione e, quindi, non innesca i benefici sopra descritti. L’ossigeno “iperbarico” distrettuale ha azione locale, non sistemica e non attiva la sintesi del monossido di azoto.

…sperando di dissolvere la confusione e i diversi falsi miti relativi all’ossigenoterapia, in particolare quella iperbarica.

Klarida Hoxha, infermiera

Centro iperbarico Ravenna

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Bibliografia

1.  Brennan PA, Moncada S. From pollutant gas to biological messenger: the diverse actions of nitric oxide in cancer. Ann R Coll Surg Engl. 2002. 84(2): 75-78.
2.  Ignarro LJ. Nitric oxide: a unique endogenous signalling molecule in vascular biology. The Nobel Prize 1998 Medicine/Physiology Lecture. 1988.
3.  Snyder SH. Nitric oxide: first in a new class of neurotransmitters? Science. 1992. 257: 494-496.
4.  Förstermann U, Boissel J-P, Kleinert H. Expressional control of the ‘constitutive’ isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J. 1998. 12: 773–790.
5.   Ignarro LJ,  Napoli C, Loscalzo J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide. An Overview. 2002. Circ Res. 90: 21-28.
6.   Ignarro LJ. Biological effects of nitric oxide. Proceedings of the “1^st International meeting on nitric oxide. From basic science to clinical evidence”. Barcelona , Spain . 2003, May, 24. 2003.
7.  Ignarro LJ. Plenary lecture. Proceedings of the “1^st International meeting on nitric oxide. From basic science to clinical evidence”. Barcelona , Spain . 2003, May, 24. 2003.
8.  Channon KM, Qian HS, George SE. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. Insights from experimental gene therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000. 20: 1873–1881.
9. Fujiwara N, Osanai T, Kamada T, Katoh T, Takahashi K, Okumura K. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension modulation of nitric oxide synthesis by salt intake. Circulation. 2000. 101: 856-861.
10. Lehninger AL, Nelson DL, Coc MM.Principi di Biochimica. 1994. 2: 563. Zanichelli, Bologna. II Ed.
11. WitteMB , Thornton FJ, Tantry U, Barbul A. L-Arginine supplementation enhances diabetic wound healing: involvement of the nitric oxide synthase and arginase pathways. Metabolism. 2002. 51(10): 1269-1273.
12. Popov D, Costache G, Georgescu A, Enache M. Beneficial effects of L-arginine supplementation in experimental hyperlipemia-hyperglycemia in the hamster. Cell Tissue Res.2002.  308 (1): 109-120.
13. Kawano T, Nomura M, Nisikado A, Nakaya Y, Ito S.Supplementation of L-arginine improves hypertension and lipid metabolism but not insulin resistance in diabetic rats. Life Sci. 2003. 73 (23): 3017-3026.
14. Kohli R, Meininger CJ, Haynes TE, Yan W, Self JT, Wu G. DietaryL-arginine supplementation enhances endothelial nitric oxide synthesis in streptozotocin-induced diabetic rats. J Nutr.2004. 134(3): 600-608.
15. de Jonge WJ, Kwikkers KL, te Velde AA, van Deventer SJ, Nolte MA, Mebius RE, Ruijter JM, Lamers MC, Lamers WH.Arginine deficiency affects early B cell maturation and lymphoid organ development in transgenic mice. J Clin Invest. 2002. 110 (10): 1539-1548.
16. AppletonJ.Arginine: clinical potential of a semi-essential amino acid. Altern Med Rev. 2002. 7 (6): 512-522.
17. Wu G, Meininger CJ.Arginine nutrition and cardiovascular function. J Nutr.2000. 130: 2626–2629.
18. Palloshi A, Fragasso G, Piatti P, Monti LD, Setola E, Valsecchi G, Galluccio E, Chierchia SL, Margonato A.Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am J Cardiol.2004. 3 (7): 933-935.
19. Stanislavov R, Nikolova V.Treatment of erectile dysfunction with pycnogenol and L-arginine. J Sex Marital Ther. 2003. 29 (3): 207-213.
20. Battaglia C.Adjuvant L-arginine treatment for in-vitro fertilization in poor responder patients. Hum Reprod.1999. 14 (7): 1690-1697.
21. Maxwell AJ, Ho H-KV, Le CQ, Lin PS, Bernstein S, Cooke JP.L-arginine enhances aerobic exercise capacity in association with augmented nitric oxide production. J Appl Physiol. 2001. 90: 933–938.
22. Jablecka A, Checinski P, Krauss H, Micker M, Ast J.The influence of two different doses of L-arginine oral supplementation on nitric oxide (NO) concentration and total antioxidant status (TAS) in atherosclerotic patients. Med Sci Monit. 2004. 10 (1): CR29-CR32.
23. Fried R, Merrell WC.The arginine solution. 1999. Warner Books.